CADD：From Aided to Accelerated，从辅助到加速！
撰文 | modestxie
邮箱：modestxie@hotmail.com
2017年1月23日
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引子
鸡年将至，各种Ji的成语和祝福被扒了出来。作为药物研发者，我想到了计算机辅助药物设计，所以今天来扒一扒计算机辅助药物设计的那些事。由于本文会被众多的资深业界专业人士看到，特此提前说明本文只是代表自己的一些想法和观点，和任何公司、机构、组织无关，抛砖引玉地和大家讨论下。
正文
计算机辅助药物设计（CADD：Computer Aided Drug Design）是我们药物发现，尤其是创新药物（原谅我这么心机，时刻提醒，鞭策自己的小目标）发现过程中不可或缺的一大法宝。然而在现实的药物研发中，尤其是在很多学术界的研究中，计算机辅助药物设计被过分妖魔化，大体分为两类极端：一类是认为CADD无所不能，把“dry lab”的优势吹到天，贬低“wet lab”，例如在某个经典教材中提到：1999年在美国华盛顿特区的一个关于高通量技术的学术会议上，与会者讨论的一个议题是“how many leads from HTS？”令人惊讶的是，来自各大制药公司的代表一致的回答是：none。（我是一字未改地摘抄下来，请各位看官自行体会）【1】。另一类认为CADD只能美化个figure，为学术发表的paper中添个“花”，凑个图，在实际应用中一无是处。我认为过分的夸大和贬低CADD是不对的。其实这种分歧的产生也是很没有必要的，我们如果能够静下来认真理性地看待这个问题，会发现其实很简单，CADD的创始人就已经在名字中明确了CADD的功能和地位：计算机辅助药物设计。辅助包含了很多含义在里面，我今天想强调的是对辅助这两个字的解读。计算机辅助药物设计，辅助可以是如虎添翼，加速新药研发的进程，如同化学反应中的催化剂：没有它，可以反应，但是时间很久，效率很低。有了它，将呈现unexpected and dramatic 的加速。因此，我必须旗帜鲜明地打出：计算机辅助药物设计能够加速甚至是决定性的推动药物研发进程。以下是我个人的部分体会：
1. CADD能够在早期药物发现中经济、快速地提高hit compound的甚至是lead compound的富集率！这已经是一个不争的事实，我就不再赘述。但我想指出的是，在很多原创性非常高的研究中，“wet lab”的配套没有跟上或者“wet lab”不适合筛选时（如蛋白表达纯化对于HTS过于昂贵，或者实验assay不适合HTS筛选等），CADD can do a lot！虚拟筛选（Virtual Screening）能够迅速定位出部分活性化学物。不敢说成为候选化合物，至少可以朝化学探针（chemical probe）的方向发展，其大体筛选流程如下图所示。当然了，富集率的提高和一线研究人员对CADD的技术掌握和理解很相关。
2. CADD 在药物发现中的辅助作用：由多到少，由少到多。曾经和朋友开玩笑说，我要是做个初创的药物研发公司，即使你送我大几十来万的化合物库，我都不稀的要（土豪请忽略）。因为我要考虑化合物库的管理成本、后续的筛选、验证成本。对于化合物库来说，我只需要保证两点：（a）化合物骨架的多样性；（b）化合物的成药性。我会对化合物库精挑细选，千挑万选。利用计算机辅助药物设计中的聚类（clustering），将numberless的化合物精简到“numberness”。同时，利用CADD 排除那些PAINS（pan-assay interference compounds）化合物，完成由多到少的过程。经过HTS筛选，得到hits后，可以利用CADD的药效团模型（pharmacophore modeling）、骨架跃迁技术（scaffold hopping）【2】，将我的“独苗”（singleton）【3】扩大化，完成由少到多的过程。一方面来说，这些衍生物或者类似物能够辅助我完成“hit validation”的部分，另一方面，要是能够得到初步构效（SAR）也是不错的。（PS，对于精准化合库构建，如有合作意向，敬请联系）
3. CADD 在日新月异的新靶点、新机制、新化合物的创新药物研究中的作用。由于我们获得的蛋白晶体结构是静态的（stationary），而人体内真实的蛋白是动态的（dynamic），虽然NMR和EM能够解决部分问题，但是有其技术原因和发展瓶颈的限制，还是无法有效解决这个从stationary to dynamic 的gap。对的，CADD又可以辅助啦。可以利用分子动力学模拟（molecule dynamic simulation）来阐述和解释。这种辅助可以在离子通道蛋白、变构调控、蛋白蛋白相互作用的体系中能够发挥出巨大的作用，让我们有机会深刻理解MOA（mechanism of action），而MOA的理解对于任何新药研发都是不可或缺的【4】。
在新药研发的过程中，从基因功能研究到临床前研究，其实计算机辅助药物设计可以贯穿其中（如下图所示），而且能做的远远不止这些，从modeling 到docking，从virtual screening到SAR，从QM/MM 到MD、生物信息学分析、反向虚拟筛选、药效团匹配、药效团模拟、相似性搜索、QSAR、ADMET预测，等等。
结语
如同评判一个伟人一样，不能简单地定义为好人和坏人，我们应当善于发现其优秀和可取之处，利用其优势最大化地帮助我们加速药物发现的进程。巧妙，机智的用好每一项技术，比如“个性化打分函数”在lead发现中的应用【5】，QM/MM对药物机制研究以及改造指导【6】，等等。在计算机辅助新药发现过程中，每一个技术和方法后面都有很多生动的例子，积攒了很多有趣或者很有成就感的故事，大家有兴趣可以下载查看。限于篇幅，今后有机会和大家一一分享。提前给大家拜个早年，祝大家鸡年大吉，生机勃勃，吉祥如意！
备注：本文所有配图来源于网络，如有侵权，请联系作者删除。
参考文献：
1．想想了，不放了，有抹黑嫌疑。
2．骨架跃迁研究进展。恺思俱乐部
3．虚拟筛选眼见为实。研发客
4．小分子，大作为！—小分子创新药物发现之随想。医药研发社交平台
5．Discoveryand development of DNA methyltransferase inhibitors using in silico approaches.Medina-Franco JL etc. DOI:10.1016/j. drudis.2014.12.007
6．Quantum chemistry calculation-aided structural optimization of combretastatin A-4-like tubulin polymerization inhibitors: improved stability and biological activity. Jiang J etc. DOI: 10.1021/acs. jmedchem.5b00118
作者简介：
博士背景为基于靶点的先导化合物发现和机制研究背景。合作意向联系邮箱：modestxie@hotmail.com
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作者： modestxie
出处：【医药研发社交平台】（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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